海军总医院心脏病中心

在海军总医院施行的心脏移植病例中，2例为超长时间离体心脏（心脏离体缺血时间分别为9和8小时，国际公认的安全时间最好不超过3~5小时）。心脏移植成功后，经媒体广泛报道，引起社会很大关注。不断有社会人士咨询和关心患者术后情况。最近，海军总院心脏外科对其进行随访。例1，赵某某，术后18个月，心脏超声检查：心脏大小和心脏功能均恢复正常。患者自觉良好，术前心衰症状完全消失，目前可从事较轻家务和农活。例2，朱某某，心脏移植术后13个月。自觉症状明显改善，正常生活不受限制，偶有血压偏高，经药物治控制，余无不适。心脏超声检查：心脏形态恢复正常大小，各瓣膜关闭良好。

原位心脏移植受体适应症

原发性心肌病（如扩张性心肌病等）

弥漫性缺血性心脏病（冠心病）

不能矫治的先天性心脏病

预期存活时间＜6~12月

年龄5~55岁

心功能Ⅲ-Ⅳ级

肺血管阻力＜6~8Wood单位

原位心脏移植手术结果

目前，国内外心脏移植的手术成功率已经达到95％，移植后患者1年生存率超过90％，5年生存率达到70~80％，10年生存率达到60~70％，这还不是最新的统计资料，随着心肌保护技术改善，手术技术提高，抗排异药物等技术进步，心脏移植患者的5年及10年生存率将进一步提高。

陈南昌政委、马利民副院长和刘建平副院看望心脏移植术后患者

赵姓患者(心脏离体时间最长病例)心脏移植术后二年与家人合影

赵姓患者(心脏离体时间最长病例)心脏移植术后二年复查与解水本副主任医师合影

昌盛曾凡军林正斌陈忠华

    第二届国际免疫抑制学术会议于2001年12月6~8日在美国“生物硅谷”——圣地亚哥召开，与会代表900余人。大会对半个世纪来的免疫抑制治疗进行了全面的总结。现根据大会交流内容，结合新近文献及我所临床经验，对现代免疫抑制治疗新概念的产生和发展综述如下：

一、免疫抑制剂发展简史

　　器官移植作为一门单独学科的发展史就是免疫抑制手段及制剂的发展史。免疫抑制手段及制剂的应用是器官移植能获得成功的一个重要保障。
　　从20世纪50年代后期到60年代后期，随着皮质类固醇、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白的发现，及对X-线照射效应的进一步认识，器官移植在临床获得成功。尤其是1976年环孢素A（CsA）的发现以及两年后Calne首先将其应用于临床，器官移植进入了一个崭新的环孢素时代。肝、心以及胰、肺移植逐渐由实验室走向临床并取得巨大成功。但移植学家出于对排斥反应的恐惧，往往采用“3-O”治疗，即超大剂量（Overdose）、超长时间（Overtime）、多种类免疫抑制剂联合应用（Overlap）来预防排斥反应的发生（此概念由陈忠华于2000年总结提出）。但随之带来了一个日益突出的矛盾——免疫抑制剂的毒副作用。这使得器官移植效果大打折扣。因此针对不同个体采取最小剂量的靶向治疗，并期望获得最优抗排斥反应效果，成为移植学界的共识及不断追求的目标。
本次会议上来自Cincinnati大学医学中心的Roy First 首先总结了近半个世纪以来免疫抑制手段的沿革与发展。(见表1)

二、新型免疫抑制剂的开发

1、Sang CsA (生物工程型环孢素A)：与传统的CsA相比毒副作用明显降低，尤其是无牙龈增生。
2、MRFK：为一种缓慢释放的长效FK506剂型，每日仅需服药一次。
3、SDZ-RAD（Everolimus）：为增强生物效用的雷帕霉素的衍生物。已有研究表明SDZ-RAD与环孢素A和激素联用可更有效地提高患者和移植物生存率。
4、ERL080A：是霉酚酸钠的一种新剂型，比MMF有更好的肠道耐受性。
5、ISAtx247：是一种新研制的神经钙蛋白抑制剂，其效能是同剂量新山地明的3倍，目前已有单位在进行肾移植有关ISAtx247与新山地明的对比研究。
6、FK778：它是来氟米特的活性代谢物的类似物，一种抑制T、B细胞增生的异噁唑衍生物。在人体该制剂半衰期长达数天，且有一个更佳的药物动力学表现。
7、FTY720：是由中药冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP-I改造而成。与CsA和FK506等不同，FTY720作用机制独特，能迅速、持久地减少外周血中T淋巴细胞数量。免疫抑制效果更强，毒副作用小。
　　Roy First在其发言的最后总结，随着大量重要的免疫抑制剂的应用或即将应用，有望使针对不同病人的个体化免疫抑制治疗成为可能，从而降低由于慢性移植物失功等因素而影响移植物的长期存活。

三、临床免疫抑制剂选择及应用

　　临床现有免疫抑制剂构筑了如下四道防线：①一线药物：CsA、FK506；②二线药物：MMF、抗CD25单抗、RAD、Aza；③三线药物：激素；④四线药物：ALG 、OKT3 、Campath-1H。常规免疫抑制剂依其种类和剂量增加可递次产生如下作用：①免疫抑制作用；②免疫致残毒性（如免疫低下所致的感染、肿瘤）；③非免疫毒性（如肾毒性、肝毒性和诱发糖尿病等）。
　　我们知道在药物的最低作用浓度和最低毒性浓度之间的区段称之为药物的治疗窗。任何药物都会有各种各样的毒副作用。从理论上说，所采用浓度越接近于最低作用浓度对病人越有利，尤其是具有协同作用的联合用药，可将相互的最低作用浓度下调，从而相互远离最低毒性浓度值（见图1）。这一新的免疫抑制剂用药观点希望能为移植界所接受。要想做好这一点其前提是：①控制HLA配型，减少来自同种抗原的特异性免疫刺激；②缩短供体细胞缺血时间，减少供体器官的损害，减少非特异性损害。P. Terasaki 的一组肾移植资料显示，非亲属活体供肾即使多个HLA位点不相配，其移植效果也优于尸体供肾多个HLA位点相配者。此研究提示，对于器官移植来说，缺血时间短比多个HLA位点相配更重要；③改进手术方式，缩短手术时间，减少手术创伤；④控制术后感染。如能做到以上4点，其免疫抑制剂用量可望维持在最低浓度状态。通常所说的“不需要做HLA配型，效果也不错”往往是以接近或超过最低毒性浓度之上的免疫抑制方案为代价。这种状况完全可以改变。减少用药的好处在于：①减少一切可能的毒副作用；②降低费用。
　　本次会议上与会代表一致认为免抑制剂不可缺少，没有免疫抑制剂不可能有移植物存活。术后不用免疫抑制剂可能有很多好处，但撤除几乎是不可能的，虽然临床也有完全停药的报告。如日本京都经验表明，对于一些存活2年以上的肝移植病人可试行停用免疫抑制剂方案，但须有严格的筛选标准，即术后肝功能一直良好，没有任何急、慢性排斥反应迹象。但大多数中心认为选择替代品比完全撤除安全。
　　因此在免疫抑制剂的使用策略上，应主要考虑如下6个方面：①特异性免疫抑制状态；②在没有非特异性免疫抑制状态下的移植物存活；③临床的安全性；④终身非特异性免疫抑制剂的应用；⑤减轻总的免疫抑制剂负荷量；⑥在长期存活者中，清除或减少导致移植物病理变化的一切因素。
　　本次会议上也有许多有关现有临床免疫抑制剂的研究报告。P. Morris研究指出CsA+雷帕霉素方案可将半年内急性排斥反应的发生率降至10%以下。因雷帕霉素有延迟伤口愈合的副作用，故多数作者建议术后早期不使用该药。另有中心报告，CsA与FK506相比，许多指标都很相近，FK506似乎略胜一筹，但后者较易诱发糖尿病。CsA组发生率为4%，而FK506组发生率为19.9%。动物实验表明这种FK506所致的胰岛细胞损害是可逆性的，组织学观察表明停药7天可以在形态学上恢复正常。
　　在激素应用方面，为避免激素使用后所引起的副作用，究竟是否可撤除。多数代表们认为撤除激素具有冒发生急性排斥的风险，且可能发生肾功能反弹现象和激素撤除综合征。因此有一种认识认为：不宜撤激素（Steroid Withdraw, No），但有可能避免激素（Steroid Avoidance, Yes）。如可选择的方案有CsA+雷帕霉素或MMF+FK506。
　　加拿大的Halloran教授在大会做题为“最佳免疫抑制策略的发展”的报告中将现有免疫抑制剂分为2大类：小分子药物（SmIDs）和免疫球蛋白类药物（IgIDs）。而免疫球蛋白类药物又分为如下3类：溶细胞型抗体：如ALG、OKT3、Campath-1H；②非溶细胞型抗体：如抗CD25抗体；③融合蛋白型抗体（Fusen-protein）：如CTLA-4Ig。以上3类药均作用于细胞外，目前作为诱导治疗问题在于以下三个方面：①何时开始用；②用何种制剂；③选择溶细胞剂型还是非溶细胞剂型。小分子药物多作用于细胞内，但目前能实实在在产生药理效应的靶性蛋白质不可多得。

四、其它研究进展

（一）临床器官移植
1、ML Barr报告了99例活体肺移植，其中包括“两供一受”、双肺叶活体移植。其疗效非常满意。观察未发现HLA配型差异与排斥反应的发生有明显相关性。在选择供者时强调在单独、保密情况下进行谈话，以确保绝对自愿捐献原则的纯洁性。
2、另有一项报告提出肝移植术后存活时间的评估模式，其参考因素为：①供者年龄；②受者年龄；③热缺血时间；④转氨酶水平；⑤是否再次移植。采用该评估模式预期结果与实际结果相符率在90%以上。因此受到与会者的高度评价。
3、有作者提出的移植肾遭排斥的诊断标准为60~70%的肾单位丢失。而肾小管炎可能导致不可逆的肾单位丢失。
4、提高移植物存活，现比较一致地认为影响移植物长期存活的5大因素分别为：①供者年龄；②供者脑死亡原因；③保存和植入技术；④同种免疫反应性（HLA致敏）；⑤受者因素（如原发疾病、感染）。并已发现通过控制如下因素可以提高移植肾存活率：①同种抗原诱导的排斥损伤；②同种移植肾肾病（表现为GFR下降，病理性肾单位丢失、纤维化，动脉病变）；③移植肾肾小球肾炎；④特殊疾病（如先天性β蛋白缺乏综合征、溶血性尿毒症综合征等）。
（二）免疫耐受
　　真正的临床耐受极其罕见。在人类，骨髓移植几乎每个病例均可出现耐受；肝移植仅有部分病例耐受；而其它器官移植几乎没有耐受。日本Tanaka等对10年（1990~1999年）中的63例活体肝移植进行停药观察。26例为选择性停药；37例为非选择性停药，主要因感染因素被迫停药。选择性停药指标为：①>2年的有功能存活； ②逐渐减少FK506的用量仍能维持良好的功能，观察>12月。FK506停药方案为：每日2次→每日1次→每周4次→每周3次→每周2次→每周1次→每月2次→每月1次→完全停药。所需时间视病人具体情况而定。24例成功（38%），平均耐受23个月（3-69月）;23例(36.5%)还在逐步减药期间;16例在平均约9.5个月时发生排斥反应迹象,简单加用FK506或激素处理后,肝功能恢复正常。从而证实计划性停药危险性并不大，而且是可逆的。于是得出结论:绝大多数长期存活的活体肝移植可能是潜在的、可以成功撤除免疫抑制剂的对象（Takatsuki，et al.Tansplantation2001，72（3）：449-54）。但要做到有计划地安全停药还有待发掘更为明确的诊断耐受存在的指标。
　　对于究竟是否有客观的指标能够判定免疫耐受的存在，也一直是移植学界感兴趣的问题。Gessler列举了免疫耐受可能的检测指标，包括：①MLC和CTL应答；②前体细胞的频率分析（Precursor frequency analysis）；③酶联免疫斑点法（Elispot）；④转移体内延迟免疫反应(Trans vivo DTH test)；⑤细胞表型分析（Phenotypic analysis）；⑥基因表达、实时PCR及基因芯片分析。
　　诱导耐受实际上是一个动态过程，已证实CD25+CD4+T细胞直接参与了免疫调节过程。本次会议上有2例肾-骨髓联合移植成功诱导免疫耐受的报道。病例1为女性，55岁。 1996年因患骨髓瘤实施肾-骨髓联合移植。1998年完全停用免疫抑制剂，现已观察3年，无排斥反应发生；病例2亦因骨髓瘤实施肾-骨髓联合移植，供者为HLA相同的兄弟，术后亦停用免疫抑制剂，无排斥。另有研究表明，在诱导耐受方面输血的效果不如输骨髓的效果确切。
　　有研究发现肝脏免疫耐受可能与以下因素有关：①大剂量抗原负荷；②过客白细胞参与；③可溶性HLA抗原持续存在。一项来自日本的研究表明，X-线照射供肝可以取消肝脏的天然免疫耐受诱导作用。作者推测可能是因为X线损害了过客淋巴细胞的作用。笔者（陈忠华）在提问中指出：建议设立对照组，在X-线照射后同时补充分离出的白细胞，如能保持天然免疫耐受诱导作用，方能说明问题。因为X-线照射可能引起肝脏的多种改变，其中包括HLA抗原的改变等。
　　另一项来自日本的研究报告表明，使用抗凝血因子Ⅲ抗体（500u/kg）可诱导大鼠心脏移植长期存活，体外混合淋巴细胞培养表明反应性降低。该方案尚未观察到出血倾向或出血时间延长。而较小剂量抗凝血因子Ⅲ抗体（50u/kg）没有任何延长作用。
　　非特异性免疫抑制剂能诱导免疫耐受吗？有大量研究得出如下认识：①间断的免疫抑制剂治疗不能防止排斥反应发生；②机体必须参与协助过程；③存在亚临床型排斥反应；④有自发性免疫耐受存在的相关报道。1969年即已发现CsA可以抵消B7-CD154阻断后的免疫耐受诱导作用；CsA还可以抵消供者特异性输血（DST）所产生的免疫耐受诱导效应。
（三）HLA配型
　　自从澳大利亚悉尼移植中心对466例肝移植所进行的回顾分析发现肝移植组织配型对其存活有明显的影响作用之后，Opelz又对较大样本的肝移植治疗进行了详细的统计学分析。表明：HLA的0、1、2个位点错配对肝移植来说似乎无统计学意义。传统观念也认为，肝移植不需要做组织配型，甚至也不需要做交叉反应配型。更有有关ABO血型不合也行肝移植的报告。其理论基础为肝脏是一个排除在排斥规律以外的“特惠器官”。但笔者认为其主要原因应归功于：①强大的免疫抑制治疗掩盖了HLA配型可能带来的差异；②肝移植本身的特殊性。而且最近也有一些报告支持配型学说。Opelz统计分析了HLA的1~6个位点不合的肾移植供受者，发现其长期存活具有显著性的差异，6条曲线之间不断分离，而且分离现象出现得非常早（1年后即开始）。Tanaka等也发现58例小儿活体肝移植中，HLA-A位点0错配6周内发生排斥反应的机会明显减小（Sugawara，et al. Liver Transpl .2001，7（9）：769-73）。因此我们认为，在实际工作中，不是因为肝移植不需要做组织配型，而是因为供者来源稀少，无法按HLA配型原则选择。但如有条件，还是建议做组织配型。只有这样才能彻底克服或避免前面所提到的“3-O”用药现象。
（四）转基因治疗
　　器官移植中转基因治疗的目的在于：①抑制同种抗原的表达；②保护移植物不受排斥；③防止纤维化的发生；④表达保护性蛋白分子结构。转基因治疗包括以下三道程序：①载体系统（Delivery system）；②表达系统（Expression Cassette）；③重组蛋白质（Recombinant protein）。就载体而言，目前应用较多的主要有：①腺病毒（Adenovirus）；②腺相关病毒（AAV）；③逆转录病毒（Retrovirus）；④Lentivirus；⑤裸露DNA及连带体（Naked DNA+/+Conjugate）。目前用于器官移植转基因治疗的分子成分主要有IL-10， TGF-β，CTLA-4Ig，IL-4等。这是一个有前途的领域，已有越来越多的研究中心在从事这方面的工作。期望在下次会议中有令人鼓舞的消息。
（五）医-药-学术-商业之关系
　　P. Morris教授在本次会议上特别指出，制药业是否正在左右学术界及临床实践令人担忧。并提出“学术界+工业界+基金组织”的三位一体共同研制和开发免疫抑制治疗的模式。即工业界向基金组织提供研究资金，基金组织和学术界组织临床观察和学术研讨活动，研究结果反馈到工业界，从而不断改进和更新产品，为克服排斥反应提供更多的选择。

（本文由陈实教授审校，谨此表示感谢！）

　　最近西方媒体称，美国女公民西尔万娜?佩斯卡把给她做心脏移植手术的医生告上了法庭。医生感到很震惊，因为手术做得相当成功，病人的感觉也不错，她还有什么不称心的呢？原来是这位任性的妇女从护士那里听说了移植给她心脏的那个人是个殉情男子。西尔万娜顿开茅塞，终于弄清楚了为什么过去一直性格开朗和精力充沛的她，一下子变得如此郁郁寡欢。就是在她担任招待员的那家咖啡馆的顾客，看到她那一脸丧气的样子，也都纷纷改坐由别的招待员服务的小桌。就连咖啡店老板也因此开始不止一次对她表示不满，声言要炒她的鱿鱼。不过最可怕的还是：她越来越有一种想爬上自家住的那栋高楼往下跳的欲望，据说其心脏正在她胸中跳动的那名男子就是这么了结了自己的一生。

　　器官移植领域中类似令人费解的例子简直是不胜枚举。两年前俄罗斯《共青团真理报》也刊登了一则消息，报道了另一个美国女公民西尔维娅?克雷尔的也很奇怪的“病史”。姑娘原来是个滴酒不沾的素食者，可自接受移植的心脏之后，突然想吃汉堡和喝啤酒。当她知道提供心脏的人是个爱吃这些东西、因骑摩托出车祸而亡故的18岁摇滚歌手吉姆时，才明白是怎么回事。这纯粹是一种巧合吗？还是说供体的性格和喜好也同心脏一同过给了病人？是不是原主人的品性都移植到了新主人身上？

　　美国底特律“西奈”医院的生理学家波尔?皮尔索尔曾让这些问题困惑过。有好些年，他一直在研究这种病人因植入别人的器官而性情变化的现象，最后得出结论：心脏里贮存有我们大脑受其支配的信息。所以说，心脏一旦植入别人的身体，便开始指挥新的主子，改变他的性格和习惯。皮尔索尔在他的《心脏代码》一书中谈到了这个问题。他在书中写道：“在我给一个41岁的男子移植了被火车轧死的19岁姑娘的心脏之后，他好像换了个人似的。他本来从小就是个慢性子，是个性格忧郁的人。可自换了心脏之后，就像是注入了激情，萌生了对生活的强烈兴趣。“有个36岁的女患者也很幸运，给她换了一颗20岁姑娘的心脏。姑娘是跑过马路去给未婚夫看结婚礼服时，不小心让汽车轧死的。这一来可好了：患者几乎天天都梦见跟一个心爱的小伙子的幸福约会。据她说，她从早到晚都有一种幸福感，而且这辈子还从来没有像现在这么开怀笑过。”他在书中还举了另外一个例子，说有个原先腼腆而又古板的35岁妇人突然变得风情万种起来，几乎每个晚上都要缠住丈夫做爱，这在过去可从来也没有过。究其原因，也是器官移植惹下的祸端。原来是给女患者移植了一个女大学生的心脏，而这个女大学生是靠卖春来赚取学费。皮尔索尔说，这样的例子还多的是，而他作为一个医生又将做何解释呢？

　　皮尔索尔认为，早就有人提出过人体细胞同基因代码一样，含有一个人全部信息的想法，达尔文就提出了情感生化特征的假说。我们的“性情”，或者说性格，不是像过去认为的那样储存在大脑中，而是藏身心脏里。正是在这里设计一个人的个性，所以说是它在思考、感觉，并同整个集体协同动作。这种“记忆细胞”，或者说是性情，便在心脏移植过程中转移到另外一个人身上。Rutgers大学分子行为反应神经生物学研究中心肯迪斯?珀斯教授的最新研究成果也肯定了皮尔索尔的说法。她发现细胞的神经末梢不仅能往大脑传输信息，还能靠一定频率的颤动将其传遍全身，使思想、感情和激情在分子级上变成行动。据珀斯说，配位体为生化情感媒介的这些颤动不是别的什么东西，而是我们器官的“语言”。正是有赖于它们，人体的免疫系统、胃肠系统、神经系统和内分泌系统才得以相互“来往”。这就是说，一个人的性格“印迹”在人体的各个级上都有，其中也包括分子级。正因为如此，是心脏将信息传输给全身的每个细胞，它理所当然也便成了人体内部交响乐的指挥。所以说，我们要爱护心脏，因为它是我们性情的储藏所。