工作成绩： 胡大一教授所获学术奖励
1、直接经皮冠状动脉成形术治疗急性心肌梗疗效评价
获99年国家科学技术进步二等奖
获99年卫生部科学技术进步二等奖
获2000年国家科学技术进步二等奖
2、急性心肌梗塞直接经皮冠状动脉成形术的临床研究
获98年度市科技进步二等奖
3、急性心肌梗塞溶栓治疗临床系列研究及其全国推广应用
获98年度科技进步二等奖
4、经皮腔内冠状动脉成形术系列研究推广应用
1998年获卫生部科技推广应用二等奖
1998年获国家科学技术进步三等奖
5、射频消融治疗快速性心律失常仪器及临床应用研究
获95年度国家科技进步二等奖
6、射频消融慢径及房室旁路治疗室上性心动过速
获93年度卫生部科技进步二等奖
7、K+ATP通道开放剂，热休克蛋白和金属硫蛋白心肌细胞保护的实验研究
获98年度市科技进步二等奖
8、内皮素及肾上腺髓质素对血管平滑肌细胞增殖的影响及其细胞内信息传递的机制研究
获1998年获卫生部科技推广应用三等奖
获99年度市科技进步三等奖
9、99mTc-MIBI心肌断层显影对急性心肌梗塞病人溶栓后冬眠心肌测定的研究
获96年度市科技进步二等奖
10、射频消融治疗复杂快速心律失常临床研究和应用
获96年度市科技进步三等奖
11、经食管多普勒声药物负荷试验对冠状动脉血流储备功能的研究
获98年度市科技进步三等奖
12、桡动脉搭桥的临床应用
获98年度市科技进步三等奖
13、新型埋藏式心脏复律除颤器治疗恶性室性心律失常的临床应用
获99年度卫生部科学进步三等奖
14、国人长QT综合征的临床特征、发病机制与治疗方法研究
获2005年中华医学科技奖叁等奖

专家论坛

冠心病药物治疗的最新进展和展望

胡大一,孙艺红

   冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)是以动脉粥样硬化病变为基础,因血栓形成而加剧并导致一系列组织病理和功能损害的一组疾病。由于动脉粥样硬化血栓形成事件的复杂性和多变性,治疗应该针对多个关键环节联合用药。经皮冠脉介入(PCI)和冠脉旁路移植术(CABG)等治疗技术取得了巨大进步,但药物治疗仍是冠心病治疗的基础,即使成功介入和手术治疗后的患者仍需坚持药物治疗。对动脉粥样硬化血栓形成病理生理机制的深入研究和大量循证医学证据的获取,使得近年来冠心病药物治疗取得了重要的进展,抗栓和调脂治疗中的概念不断更新,针对其病理生理机制的新型药物不断出现。

1　调脂药物

常用的调脂药物包括他汀类:以降总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为主,兼有降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用;胆酸螯合剂和胆固醇吸收抑制剂,主要降低总胆固醇和LDL-C。贝特类和烟酸类以降低TG和升高HDL为主。

1 1　降低LDL胆固醇　

血浆胆固醇浓度和冠心病危险之间的相关性已被大量流行病学研究和前瞻性随机临床试验证实。1995年以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER等大规模临床试验以令人信服的证据表明:他汀类药物不但可明显降低TC和LDL-C,而且对于冠心病的一级和二级预防有明显作用,可显著减少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡、对PCI与CABG的需要及脑卒中,降低总病死率,且无论用药前基线TC/LDL浓度多少均有效[1]。此外,以冠状动脉造影和颈动脉超声为评价手段的斑块消退试验显示,“他汀”降脂的强化干预能够减慢甚至逆转动脉粥样硬化斑块的进展[2]。

NCEP-ATPⅢ发表后,又陆续有5项大规模的他汀类药物临床研究公布,其中对心血管高危患者的治疗提出了新的建议,强调了强化降脂的作用[3]。HPS研究中,基线LDL-C<3 0mmol/L,甚至<2 6mmol/L患者同样从他汀类治疗中获益,从LDL-C2 6mmol/L开始下降30%,可进一步降低CHD的相对危险20%～30%。PROVEIT研究显示大剂量阿托伐他汀强化降脂在2年内较标准剂量普伐他汀40mg显著减少主要心血管事件。因此,就绝对危险度而言,将高危患者LDL-C降至<1 8mmol/L较<2 6mmol/L可能更为理想。对极高危患者,如下因素有助于决定是否将LDL-C降至1 8mmol/L以下:有心血管疾病,并伴有(1)多种危险因素(特别是糖尿病)。(2)严重或控制不良的危险因素(特别是吸烟)。(3)代谢综合征的多种危险因素(特别是TG>5 2mmol/L+非HDL-C>3 4mmol/L和HDL-C<1 0mmol/L)。(4)急性冠脉综合征。强化降脂的人群还将向相对较低危的人群进一步扩展,治疗达新目标(TNT)试验比较LDL-C浓度<3 4mmol/L的稳定冠心病患者阿托伐他汀10mg/d与80mg/d的疗效。随访5年后,阿托伐他汀80mg/d组LDL-C平均浓度降至2 0mmol/L,阿托伐他汀10mg/d组降至2 6mmol/L,严重心血管事件分别为8 7%和10 9%,相对危险减少22%(P<0 01)。两组持续性肝酶增高的发生率低,治疗相关的肌病发生率相似。TNT研究表明,在稳定冠心病患者将LDL-C进一步下降至2 0mmol/L可使患者进一步获益。

临床研究还发现,他汀干预对冠状动脉狭窄减轻程度相对较小,但冠心病事件减少十分显著。因此,除了降低LDL外,他汀的非降脂作用也参与其血管和心脏的保护作用:包括改善内皮功能、增进内皮NOS表达和一氧化氮合成,减少内皮素-1和抗氧化抗炎作用,还可抑制白细胞内皮细胞黏附等。

1 2　升高HDL胆固醇　

从降LDL-C临床试验结果的汇总看,LDL-C浓度越低,心血管事件越少。冠心病和动脉粥样硬化不限于LDL-C增高者,伴有代谢综合征、肥胖者常常以HDL-C减低、甘油三酯(TG)和小而密LDL颗粒比率高为特征。HDL-C降低是一个独立危险因素,可能是冠心病治疗的一个干预靶点。他汀类有升高HDL-C的作用,但作用较弱:贝特类和烟酸类是目前可用的药物。以低HDL-C为目标的临床试验较少,贝特类用于低HDL-C人群可以有效防止心血管事件的发生。烟酸与他汀类合用,可使粥样斑块消退。烟酸的最大问题是其扩血管作用,长效制剂的研制成功使患者的耐受性大大提高。最近,升高HDL-C的药物治疗取得了进展,主要有LDL拟似物、CETP抑制剂和PPAR激动剂,其他还有血浆体外“去脂”技术、基因治疗等。

1 3　降脂药物的联合应用　

以LDL-C为靶点的探索还将继续,新的调脂能力更强、耐受性更好的他汀类药物即将上市,如瑞舒伐他汀和匹他伐他汀。LDL-C已在目标浓度以下,HDL-C浓度降低时,可选用贝特类药物。对于混合性高脂血症患者,可考虑联合用药以增强降脂疗效。他汀类与胆酸螯合剂合用,或他汀类与胆固醇吸收抑制剂依折麦布合用对降低LDL-C有协同作用[4]。他汀类与贝特类烟酸类合用,纠正难治性高胆固醇血症。但是,联合降脂药物治疗必须将安全性放在第一位。宜根据药物的药代动力学特点,选择相互作用较少的药物合用,从各自的小剂量开始,严密观察不良反应,特别是肝功能损害和肌病的发生。对于老年人、肾功能不全以及患有多系统慢性疾病患者联合用药须谨慎。

2　抗栓药物

斑块破裂基础上的血栓形成是导致冠心病事件的最终环节。血小板的活化启动了血栓形成的初始阶段,凝血系统的激活也贯穿了急性事件整个过程,抗血小板和抗凝治疗对预防和治疗动脉粥样硬化血栓性疾病的重要作用已经完全确立。

2 1　抗血小板药物

2 1 1　阿司匹林　

阿司匹林的有效性和安全性已在超过115000例患者的随机临床试验中得到验证,在不同临床背景下剂量略有差异,但有证据的剂量不应小于75mg/d,即使拟进行CABG术的患者也无需停用。如需迅速发挥抗血小板作用,首剂可嚼服150～300mg。估计有5 2%～40 0%服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异,所谓“阿司匹林抵抗”。事实上有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是阿司匹林抵抗。有研究发现增加阿司匹林的剂量有可能使这一现象减少。阿司匹林不能抑制TXA2合成(抵抗)的机制可能为:新生血小板中瞬时表达的COX-2、血小板外来源的TXA2(例如单核细胞/巨噬细胞COX-2)、传统NSAID(如布洛芬)可干扰阿司匹林引起的血小板COX-1不可逆失活,但该现象还须进一步研究[5]。虽然不同个体存在对阿司匹林的敏感性差异,但目前仍须根据患者的危险分层来决定是否应用。

2 1 2　噻吩并吡啶类衍生物　

阿司匹林和一种噻吩并吡啶类衍生物合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗,氯吡格雷优于噻氯匹定。CURE研究和CREDO研究奠定了氯吡格雷在非ST段抬高急性冠状动脉综合征(ACS)患者中的长期治疗地位[6]。CAPRIE研究证实,动脉粥样硬化的患者长期服用氯吡格雷,对降低缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的总危险性,较阿司匹林更有效。噻吩并吡啶类药物的抗血小板作用滞后,但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现[7]。目前氯吡格雷标准的负荷剂量是300mg,但600～900mg的超负荷剂量可能为患者带来更多益处。ClearPlatelets研究结果显示,300mg和600mg氯吡格雷均可抑制血小板的聚集,而接受600mg治疗患者的血小板功能得到更充分的抑制,终点事件发生率也更低,尤其是PCI术后肌酸激酶(CK-MB)升高的患者获益更明显。ARMYDA-2研究也提示负荷剂量600mg能更有效预防PCI缺血并发症[8]。在阿司匹林基础上应用氯吡格雷(75mg/d)至少9～12个月,可有效预防PCI后并发症。在ST段抬高心肌梗死病人中,以往认为氯吡格雷只用于阿司匹林严重过敏或明确阿司匹林抵抗时的替代用药。但最新发表的CLARITY-TIMI128研究和COMMIT/CCS-2研究均支持急性心肌梗死患者在应用阿司匹林基础上应用氯吡格雷可以获益[9]。氯吡格雷辅助溶栓能使梗死动脉闭塞减少36%,进一步改善患者的预后,包括死亡、心肌梗死和血运重建,而出血并发症没有增加。COMMIT研究还证实,氯吡格雷(75mg)联用阿司匹林治疗症状发作24h内的急性心梗患者,可使院内死亡的相对风险下降7%,降低心梗复发、脑卒中或死亡的总相对危险达9%。这是12年来首次获得有关通过药物治疗降低心肌梗死总病死率的最新成就。联合应用阿司匹林和氯吡格雷是否可扩大适应证应用于心血管疾病的一级预防,未来CHARISMA研究的结果将会给予我们答案。

2 1 3　GPⅡb/Ⅲa拮抗剂　

GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的有效性和安全性的评估最初来自PCI术后患者。如果存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时,常常在PCI术中或术后即使用阿昔单抗来进行补救,但是这种做法并没有经过前瞻性研究验证。PCI尤其是直接PCI者顽固性UA、其他高危病人,使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂(abciximab或eptifibati de)。abciximab尽可能在球囊扩张之前开始使用。而对于并未常规计划行早期血管重建术的急性冠脉综合征患者,目前已有GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的效益/风险比实质上仍不明确。ACC/AHA治疗指南推荐将GPⅡb/Ⅲa抑制剂作为中、高危患者的IA类药物,部分是因其在介入治疗中的价值[10]。但GPⅡb/Ⅲa抑制剂与阿司匹林、肝素和氯吡格雷联合应用的更多益处还没有完全确定。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂在STEMI中的使用有争议,尤其是年龄大于75岁的病人,不宜与溶栓药物联用。

2 2　抗凝治疗　

冠心病治疗中传统抗凝药物包括普通肝素和维生素K拮抗剂。对血液凝固分子机制的深入研究、重组DNA技术以及吸血生物中抗凝蛋白质的分离和鉴定,加速了新型抗凝药物开发的步伐。

2 2 1　普通肝素(uFH)和低分子质量肝素(LMWH)　普通肝素广泛用于非ST段抬高急性冠脉综合征的急性期、急性ST段抬高心肌梗死的辅助溶栓和PCI术中的抗凝等,LMWH与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。目前,绝大多数应用肝素的适应证中,LM WH有取代普通肝素的趋势。多项研究(FRISC、FRIC、ESSENCE、TIMI11B、FRISCⅡ研究)证实了LMWH与uFH比较,疗效相似或更优,并且具有安全性和操作方便等优势。几项ST段抬高急性心肌梗死病人大规模随机临床试验对LMWH作为溶栓的辅助治疗进行探索性研究[11]。许多NSTEMI/UA病人接受PCI,STEEPLE研究是第一个证实PCI术中LMWH取代uFH的大规模随机临床试验,必将推动LMWH在导管室的应用。LMWH可皮下给药,每日1次,无需试验监测。但关于LMWH使用的某种临床问题依然没有答案。在严重肥胖和肾功能不全的患者需要监测抗Ⅹa活性。当体重大于150kg的患者使用根据体重确定剂量的LMWH时,需监测抗Ⅹa活性。在肾衰患者使用LMWH的进一步资料公布前,当患者肌酐清除<25mL/min时,uFH优于LM WH。

2 2 2　直接凝血酶抑制剂　直接凝血酶抑制剂的优势在于不与血浆蛋白结合,抗凝反应更可预测;不与血小板因子Ⅳ结合,抗凝活性不受富含血小板的血栓释放的大量血小板因子Ⅳ的影响。最后,直接凝血酶抑制剂既灭活与纤维蛋白结合的凝血酶,也灭活液相的凝血酶。三种肠道外直接凝血酶抑制剂(即水蛭素、阿加曲班和比伐卢啶)的适应证均不多。水蛭素和阿加曲班被批准用于治疗肝素诱导的血小板减少症患者,而比伐卢啶则作为对肝素的替代,被批准用于经皮冠状动脉介入的患者。

2 2 3　新型抗凝药物　目前,有一系列以特定凝血因子或凝血步骤为靶标的新抗凝剂,针对抑制凝血瀑布的启动过程和放大过程,以因子Ⅶa组织因子复合物为靶标的药物。重组TFPI已经在脓毒败血症患者中受到评价,但结果不理想。NAPc2是一种由85个氨基酸组成的多肽,最初从犬钩虫中分离得到,可在酵母中表达。NAPc2与因子Ⅹa结合的复合物抑制与组织因子结合的因子Ⅶa。阻断因子Ⅸa、因子Ⅹa、因子Ⅶa和因子Ⅴa的药物能抑制凝血的放大过程。Fondaparinux和idraparinux是两种新的肠道外直接因子Ⅹa抑制剂。fondaparinux用于ACS的治疗,已得到评价。Ⅱ期结果显示,与普通肝素和LMWH的疗效和安全性相似。在NSTACS病人中进行的DASIS与研究中证实fondaparinux优于LMWH。Idraparinux是fondapa rinux的更高磷酸化的衍生物,与抗凝血酶结合的极高亲和力使得它血浆半衰期长达130h,与抗凝血酶相似。因半衰期长,idraparinux可每周皮下给药1次。抗凝药物研发的趋势为固定剂量、口服、无需监测,使用方便而安全。

3　血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

ACEI具有拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和间接抗交感作用,可减轻左心室前负荷,防止心室重塑,抑制心脏扩大,并通过缓激肽的内皮保护作用和激活内源性纤溶系统减少再梗死。改善左室功能,对大面积前壁心梗左室射血分数(LVEF)降低者尤其如此。已有许多临床研究证明,应用ACEI和醛固酮拮抗剂抑制RAAS过度激活,能显著降低急性心肌梗死(AMI)合并左心室收缩功能障碍或心力衰竭患者的病死率和病残率。因此,在欧洲ESC、美国AHA/ACC和中华心血管病学会的AMI治疗处理指南中,均建议对这类患者使用ACEI。自从SAVE、AIRE、GISSI-3和TRACE研究确立了ACEI在AMI后患者治疗的地位后,HOPE研究进一步明确了在冠心病和动脉粥样硬化高危患者中应用雷米普利,可显著降低心血管事件的联合终点、心血管死亡、MI和脑卒中的危险。EUROPA研究结果明确了在心功能正常的冠心病低危人群,长期应用培哚普利的疗效,进一步扩大了ACEI在冠心病患者中的治疗人群。EUROPA研究的一项亚组PEETINENT研究观察到培哚普利降压的抗动脉粥样硬化作用,可能与该药对血管内皮的有益作用相关。虽然,PEACE研究与EUPORA研究相似,但群多普利4mg/d与安慰剂相比对心功能正常或轻度降低(LVEF>40%)病情稳定的低危冠心病患者,未显示出长期预后的改善作用[12]。

4　β-受体阻滞剂

β-受体阻滞剂用于没有禁忌证的MI急性期和心肌梗死后二级预防。心肌梗死急性期均应口服,某种情况下心率偏快、血压正常或增高的缺血性心绞痛或反复缺血的患者可以考虑静脉应用。β-受体阻滞剂能限制梗死面积、减少致命性的心律失常和心源性猝死。心肌梗死后的二级预防可以改善存活、预防再梗死和猝死。β-受体阻滞剂可以提高缺血心肌的室颤阈值。非ST段抬高的急性冠脉综合征患者的研究不很多,一项荟萃分析显示,β-受体阻滞剂能有效控制运动诱发的心绞痛、改善运动能力,减少有或无症状的缺血事件。然而,此类药物似乎并未得到充分利用,我国的利用率仅60%～70%,显然不足。

5　醛固酮受体拮抗剂

醛固酮具有多种心血管作用,而且独立于血管紧张素Ⅱ,包括内皮功能障碍、增强血栓倾向,促进炎症和纤维化。近期的多项临床研究显示盐皮质素类受体拮抗剂,即使在没有传统的肾素血管紧张系统激活的情况下,能提供超过ACEI和血管紧张素受体阻断的作用。EPHESUS(TheEplerenoneNeurohormonalEfficacyandsurvivalStudy)研究入选6623例伴左室收缩功能障碍和心力衰竭的急性心肌梗死病人。在常规治疗的基础上,早期应用选择性醛固酮拮抗剂依普利酮,可显著降低合并左室功能不全和心衰的心肌梗死病人的30d病死率32%。该研究结果为进一步降低心肌梗死后患者的生存率提供了额外的益处[13]。

其他新的作用机制药物,如钾离子通道开放剂尼可地尔(nicorandil)已被用于治疗稳定型心绞痛。已证实尼可地尔对已经在服用标准抗心绞痛药物患者可起到进一步减小缺血发作次数的作用[14]。

总之,冠状动脉粥样硬化血栓形成涉及多因素,随着对动脉粥样硬化和血栓形成机制的深入研究,药物的研发还有较大的空间,尤其是基因和分子生物学的进展,有助于新药的探索;另一方面,药物治疗现在和今后将一直是冠心病治疗的主导,应强调以预防为主。

参考文献 略